ACEITES  DE CANNABIS ENRIQUECIDOS PARA EL MEJORAMIENTO DE TRASTORNOS  METABOLICOS – DIABETES

 

 

Alumna:  Dra. Geraldina Poggi

 

ACEITES  DE CANNABIS ENRIQUECIDOS PARA EL MEJORAMIENTO DE TRASTORNOS  METABOLICOS – DIABETES MELLITUS ll

 

 

INTRODUCCIÓN

 

Es conocido que la capacidad de las células para sintetizar moléculas que clasificadas como «endocannabinoides» en los mamíferos es un fenómeno evolutivamente antiguo, que puede remontarse hasta un ancestro común unicelular de animales y plantas.

Sin embargo, la capacidad de las células para producir estas moléculas no implica necesariamente que funcionen como moléculas de señalización en todos los eucariotas por igual, ya que algunos organismos pueden haber desarrollado independientemente sus “propios” receptores y ligandos endocannabinoides.

Sobre este tema en particular; los mamíferos, evolutivamente hablando, hemos desarrollado un sistema endocannabinoide que a la fecha continúa siendo estudiado, descubierto y modificado por diversos factores medioambientales, socioeconómicos, alimentarios, culturales, emocionales, etc. (Epigenética)

El  Sistema endocannabinoide (SEC) nos ha traído hasta el siglo XXl ordenando, coordinando, modificando y mejorando un sinnúmero de procesos orgánicos que aseguren la supervivencia de nuestra especie, así como la planta de Cannabis Sativa L viene también desde hace milenios acompañando esa tarea.

Con el fin de colaborar con la labor homeostática del SEC y de la planta de Cannabis Sativa L, se plantea en este trabajo la posibilidad de enriquecer los diversos aceites de Cannabis con otras plantas medicinales. El precedente planteo se desprende del entendimiento de la fitoterapia como una herramienta molecularmente afín al ser humano e importante para la restitución de los procesos de salud enfermedad.

Por lo precitado, y entendiendo que el uso de las plantas medicinales de forma integrativa y combinada, constituyen la mejor opción en la recuperación armónica y natural diversos procesos fisiológicos; abordaremos la posibilidad de enriquecer aceites de cannabis con diversas plantas medicinales en busca de la optimización de la terapéutica en los trastornos del metabolismo humano, y en particular en la Diabetes Mellitus tipo ll.

 

 

 

DESARROLLO

SEC. Constitución e Historia evolutiva de su conocimiento

A principios de siglo, el Sistema Endocannabinoide (SEC) se definió como el conjunto de

1) Dos receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y dominios 7 transmembrana para el THC:

Receptor cannabinoide tipo 1 (CB 1 R) y Receptor cannabinoide tipo 2 (CB 2 R)

 2) Dos ligandos endógenos, los “endocannabinoides”:

N -araquidonoiletanolamina (anandamida) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG)

3) Cinco enzimas que en ese momento se creía que eran las únicas responsables de la biosíntesis de endocannabinoides:

• Enzimas de sintesis: N-acil-fosfatidil-etanolamina-fosfolipasa D selectiva (NAPE-PLD) y diacilglicerol lipasas (DAGL) α y β, para anandamida y 2-AG, respectivamente
• Enzimas líticas: Amida hidrolasa (FAAH) y monoacilglicerol (MAGL), para anandamida y 2-AG, respectivamente

A más de 50 años de los descubrimientos del Dr. Mechoulam,  es probable que las cosas sean algo más complicadas.

En primer lugar, los endocannabinoides, y también los fitocannabinoides, tienen más objetivos moleculares que sólo los receptores CB 1 y CB 2; además, estos receptores se extienden a otras proteínas que son el objetivo de otras sustancias endógenas y exógenas.

La anandamida y el 2-AG, como la mayoría de los demás mediadores lipídicos, tienen más de un conjunto de rutas y enzimas biosintéticas y degradantes cada uno, que a menudo comparten con mediadores «similares a endocannabinoides» que pueden, o no, ser parte de la definición ampliada de «endocannabinoides». En algunos casos, estas vías y enzimas degradantes conducen a moléculas, como las prostamidas y los ésteres de prostaglandina-glicerol, que no son inactivos sino que interactúan con otros receptores, es decir, estas enzimas son «degradantes» para los endocannabinoides y «biosintéticas» para otros mediadores. Finalmente, algunas de estas enzimas también pueden tener funciones adicionales completamente diferentes, como por ejemplo, participar en la modificación química de moléculas que tienen muy poco que ver con los objetivos endocannabinoides y fitocannabinoides.

Dar una definición del complejo sistema de señalización endógeno conocido como «sistema endocannabinoide» se está convirtiendo en una tarea cada vez más difícil. De hecho, el número de componentes potenciales de este sistema, que se identificó originalmente a partir de estudios sobre el mecanismo de acción del ingrediente psicotrópico de algunas variedades de cannabis, Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC), está aumentando con el paso de los años, y la definición de “endocannabinoide” también está destinada a cambiar en un futuro próximo.

Como resultado del razonamiento anterior, algunos autores utilizan ahora una definición ampliada del sistema endocannabinoide, como el «sistema endocannabinoide ampliado» compuesto por  mediadores  similares a endocannabinoides  que pertenecen a la misma clase química que los endocannabinoides   (amidas o ésteres de ácidos grasos de cadena larga, ácidos que no están necesariamente ligados metabólicamente a anandamida y 2-AG), pero tienen como receptores preferenciales proteínas diferentes de CB 1 R y CB 2 R.

Otra definición utilizada es «endocannabinoidoma». Esto no se debe a que su función se superponga necesariamente con la de CB 1 R y CB 2 R, sino a que la manipulación genética o farmacológica de un miembro de este nuevo “oma” puede repercutir en la actividad de estos 2 receptores al influir indirectamente en los niveles o la acción de la anandamida y el 2- AG.

Además, existe una reciente reconsideración del ‘dogma’ de que los endocannabinoides se sintetizan y lanzan exclusivamente ‘bajo demanda’, y se sugiere que su control metabólico se complementa con el tráfico intracelular y almacenamiento en depósitos específicos. Estos nuevos jugadores en el campo de los endocannabinoides podrían representar oportunidades atractivas para el desarrollo de fitoterapéuticos enriquecidos con el fin de facilitar el desarrollo de terapias basadas en cannabinoides con efectos ampliados.

Otro punto de interés en el uso de fitopreparados se refiere a la regulación epigenética de la expresión de Sistema Endocannabinoide. La epigenética se refiere a un conjunto de modificaciones postraduccionales que regulan la expresión génica sin causar variación en la secuencia de ADN, y está dotado de un gran impacto en las vías de transducción de señales. Debido a la reversibilidad de los cambios epigenéticos. Un campo de interés emergente es la posibilidad de una «terapia epigenética» que posiblemente podría aplicarse también a los endocannabinoides.

El conocimiento actual de la regulación epigenética de los componentes del  Sistema Endocannabinoide  tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, así como de los cambios epigenéticos inducidos por la señalización de encocannabinoides, ha sido revisada recientemente. La evidencia disponible sugiere claramente que una mejor comprensión de los efectos epigenéticos de los endocannabinoides será de gran valor para una mejor comprensión de la farmacodinamia y uso de fitocannabinoides enriquecidos y promete responder muchas preguntas abiertas sobre la actividad biológica de estos compuestos.

Por lo precedente, se puede anticipar que más investigaciones sobre el tráfico, la especificidad de las especies y la regulación epigenética de los endocannabinoides contribuirá significativamente a nuestra comprensión de esta red bastante compleja de señales de lípidos que parecen críticas tanto para la salud humana como para la enfermedad.

 

El endocannabinoidoma y su papel en control del metabolismo energético

Existen dos sistemas complejos que están profundamente involucrados en el control de la energía y metabolismo. La microbiota intestinal, con su almacén de genes, proteínas y moléculas pequeñas, es decir, el microbioma intestinal; y el sistema endocannabinoide, con su reciente extensión a un aparato de señalización más complejo que incluye más de 100 mediadores lipídicos y 50 proteínas, es decir, el endocannabinoidoma (eCB). Ambos sistemas se perturban después de malos hábitos alimenticios y durante la obesidad.

El vínculo entre el sistema SEC y el control del metabolismo se hizo aún más fuerte cuando se observó que varios congéneres de AEA y 2-AG, es decir, la cadena larga N-aciletanolaminas (NAE) y 2-monoacilgliceroles (MAG), respectivamente, también juegan un papel en la señalización química. Mientras que estas moléculas son en la mayoría de los casos débilmente activos en los receptores CB1 y CB2, interactúan con receptores del SEC alternativos, como como canales TRPV1, cuyo papel en el metabolismo se está volviendo cada vez más reconocido, o receptores noneCB. Los últimos receptores incluyen peroxisoma receptores activados por proliferadores α (PPARα, para N-palmitoiletanolamina (PEA) y N-oleoil-etanolamina (OEA)) y γ (PPARγ) (para AEA en concentraciones micromolares altas), o GPCR huérfanos, como GPR55 (para PEA y, posiblemente, AEA y 2-AG) y GPR119 (para MAG como monooleoil- y -linoleoil-glicerol, y para OEA). PPAR y GPR55/119 están, ya establecidos como actores emergentes en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Es importante destacar que AEA y 2-AG comparten con sus congéneres las mismas vías biosintéticas,  anabólicas y enzimas.

Se han descubierto mediadores tipo endocannabinoide que comparten con AEA ya sea enzimas catabólicas o dianas moleculares, o ambos. Estas familias incluyen:

(1) las grasas primarias amidas ácidas, como el factor inductor del sueño, oleamida, un sustrato FAAH que se sugirió para activar CB1

(2) los aminoácidos N-acilados, o lipoaminoácidos, como N-oleoil- y N-araquidonoilglicina, que también son inactivados por FAAH, y tienen se ha sugerido que actúe en GPR18 o PPARα

(3) las taurinas N-aciladas, como N-oleoy y N-araquidonoil-taurina, que se han sugerido para activar canales TRPV1 y TRPV4 así como GPR119

(4) algunos neurotransmisores N-acilados, como N-oleoil- y N-araquidonoil-serotonina, que antagoniza TRPV1 y/o o inhibir FAAH, o N-oleoil- y N-araquidonoil-dopamina, que en su lugar activan CB1 y/o TRPV1

Los productos de oxidación son en gran parte desconocidos pero la COX-2 derivada de AEA y 2-AG, conocida como prostamidas y los ésteres de prostaglandina y glicerol, respectivamente, actúan sobre los receptores no cannabinoides y no prostanoides .

De la misma manera que los lípidos de señalización producidos por el microbioma intestinal; también el arsenal molecular representados por eCB y mediadores multiobjetivo similares a eCB, a través de sus receptores metabólicamente relevantes, pueden producir acciones complejas

Metabolismo de lípidos y glucosa: A diferencia de CB1, la mayoría de otros receptores del endocannabidioma afectan negativamente el balance energético y juegan un papel beneficioso durante los trastornos metabólicos.

En particular:

(1) CB2 parece reducir la resistencia a la insulina y por lo tanto la intolerancia a la glucosa, posiblemente también a través de efectos antiinflamatorios en tejidos periféricos por acción de los macrófagos

(2) TRPV1 actúa  a través de diversas acciones a el nivel del nervio vago, reduce adipogénesis, mejora la sensibilidad a la insulina y estimula pardeamiento de adipocitos blancos y la producción de adipocitos marrones

(3) La activación de PPARα está bien establecida para inducir la saciedad y reducir la ingesta de grasas a nivel de la intestino delgado y para contrarrestar la lipogénesis hepática y estimular la β-oxidación de ácidos grasos, mientras que la activación de PPARγ, contrarresta la resistencia a la insulina. Estos dos receptores nucleares han sido sugeridos para reducir la inflamación crónica de bajo grado que sigue a la obesidad

(4) GPR55 juega un papel beneficioso en la mejora de la sensibilidad a la insulina y reduciendo la adiposidad, como lo demuestran los estudios en ratones Gpr55

(5) GPR119 tiene acciones al mejorar la secreción del péptido-1 similar al glucagón de las células enteroendócrinas intestinales, por lo que potencialmente mejorar la liberación de insulina

(6) GPR18 ha sido propuesto para mediar en el reducción del peso corporal y aumento de la tolerancia a la glucosa

(7) canales de calcio Cav3 (tipo T) que son inhibidos por varios tipos de ácidos grasos de cadena larga amidas

En resumen, el endocannabidioma, a través de sus diferentes receptores, puede afectar, de múltiples maneras, la energía producto del  metabolismo.

 

Conociendo los vínculos entre diferentes especies vegetales

Inicialmente se pensó que la estero selectividad de los cannabinoides se debía a la existencia de una proteína definida en el receptor de membrana que actúa alterando las propiedades físicas de membranas biológicas. Lawrence y Gill afirmaron además que no era necesario para las drogas cannabinoides actuar a través de un receptor de cannabinoide específico, ya que se suponía que en el cannabinoide los efectos podrían derivarse de la capacidad del fármaco para alterar la estructura de la membrana lípídica. Estas observaciones apoyaron la noción de que debe haber una proteína receptora que podría regular Gi/o y su posterior transducción de señales.

Ahora se acepta generalmente que tanto los receptores CB1 como los CB2 están acoplados a través de Proteínas Gi/o para inhibir la adenilil ciclasa y estimular la proteína activada por mitógeno quinasa. Los receptores CB1 en células excitables se acoplan a través de proteínas Gi/o a K+ y los canales de iones Ca2+ que se encuentran predominantemente (pero no exclusivamente) en el centro y terminales presinápticas periféricas donde median la inhibición del transmisor  de liberación.

Durante la primera década después del descubrimiento de un receptor cannabinoide en el cerebro, la señal transducción a través de la inhibición de la producción de AMP cíclico se consideró que era el principal mecanismo celular de acción de los fármacos cannabinoides.

Continuando con las investigaciones respecto de mecanismos de acción de las diversas plantas, la primera evidencia de que la anandamida (activadora de canales TRP sensibles al calor de la vainilloide tipo 1 – TRPV1) y la capsaicina (componente picante del pimiento) tienen algo en común, se produjo cuando se encontraron algunos agonistas sintéticos de TRPV1 para inhibir la recaptación celular de anandamida.

La anandamida es el primer agonista endógeno de los canales TRPV1 aunque este endocannabinoide no es el único mediador lipídico capaz de ejercer esta función.

La anandamida también antagoniza los canales TRP de la melastatina tipo 8 (TRPM8), que también se activan con las bajas temperaturas y el mentol, mientras que el otro TRP activado en frío, el canal TRP de anquirina tipo 1 (TRPA1), activado por aceites de mostaza, es sensible sólo a concentraciones micromoleculares del endocannabinoide.

Los otros cannabinoides, el cannabidiol (CBD) y, de forma menos potente, el THCV, el cannabigerol (CBG), la cannabigerovarina (CBGV) y la cannabidivarina (CBDV), también activan y desensibilizan el TRPV1 humano

Es importante destacar que varios mediadores «similares a endocannabinoides», como, por un lado, los congéneres de anandamida N -palmitoiletanolamina, N -oleoiletanolamina y N -linoleoiletanolamina, así como varias N -acil-dopaminas y N -acil-taurinas, actúan como activadores directos o indirectos y, por otro lado, algunas N -acil-serotoninas, como antagonistas competitivos, se ha demostrado que interaccionan con TRPV1 en estudios in vitro e in vivo.

Además de activar (en el caso del THC) o antagonizar (en el caso del THCV) CB 1 R y CB 2 R , los cannabinoides vegetales tienen otras formas de modificar potencial e indirectamente la actividad del sistema endocannabinoide. La mayoría de los cannabinoides vegetales no ácidos inhiben la recaptación celular de anandamida, y el CBD también es un inhibidor moderado de la hidrólisis de anandamida por FAAH. Si uno recuerda que varios mediadores de tipo endocannabinoide también son inactivados por FAAH, una consecuencia de los hallazgos anteriores es que los cannabinoides vegetales también pueden afectar los niveles tisulares de estos compuestos.

La mayoría de los mediadores de “tipo endocannabinoide”, es decir, aquellos compuestos que no forman parte del sistema endocannabinoide pero contribuyen a constituir el endocannabinoidoma, no influyen directamente en la actividad de CB 1 R y CB 2 R.

De la evidencia revisada, queda claro que el «endocannabinoidoma» y el conjunto de los cannabinoides vegetales y sus dianas moleculares, que podrían definirse por analogía como el «fitocannabinoidoma», se superponen en cierta medida. Los puntos en común entre estos 2 «omos» son aún más sorprendentes si se observan objetivos alternativos (es decir, distintos de los receptores CB y los canales TRP) que se han propuesto hasta la fecha para los mediadores de tipo endocannabinoide y los fitocannabinoides.

Cuando tales dianas son receptores, pertenecen a las 3 clases principales de receptores, es decir, GPCR, canales iónicos sensibles a ligandos y receptores nucleares. En particular:

1) se ha sugerido que el huérfano GPCR, GPR55, actúa como diana de ambos cannabinoides, es decir, THC y CBD

2) Se ha sugerido que los canales de Ca 2+ de tipo T son inhibidos por ambas amidas de ácidos grasos insaturados de cadena larga, incluidas algunas N- aciletanolaminas, N -acil-serotoninas y N -acildopaminas , y THC y CBD

3) el receptor α activado por el proliferador de peroxisomas es activado por ambos congéneres de anandamida, como la N -palmitoiletanolamina y la N -oleoiletanolamina, que tienen en este receptor nuclear su objetivo preferido, y algunos cannabinoides vegetales y sintéticos.

Los mediadores de tipo endocannabinoide tienen objetivos adicionales, que no comparten con los fitocannabinoides, y por lo tanto, la superposición entre el «endocannabinoidoma» y el «fitocannabinoidoma» es sólo parcial. Pueden predecirse interacciones adicionales sobre la base de la capacidad de los mediadores similares a endocannabinoides poliinsaturados y los cannabinoides vegetales para inhibir o ser oxidados por las oxigenasas del citocromo p450, lo que, en teoría, permite a estos últimos compuestos modular los niveles del primero.

 

ARGUMENTACION

 

A partir de los datos de la literatura, es posible tomar algunos mensajes útiles para concebir y diseñar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento del metabolismo de la glucosa y las comorbilidades relacionadas a la misma.

Nuevos objetivos del endocannabidioma,  como GPR110 y GPR132, conocidos por desempeñar un papel homeostático en la inflamación deben comenzar a ser investigados también en el contexto de las alteraciones metabólicas, ya que más allá de su bien establecida función antiinflamatoria y potencial explotación contra la aterogénesis relacionada con la obesidad, la esteatosis, el corazón y disfunción renal; el papel potencialmente beneficioso de CB2 en la obesidad y la sensibilidad a la insulina deben aclararse. También en el caso de orientación terapéutica eCBome, enfoques nutricionales, como los que proporcionan un alto consumo de ácido oleico y omega-3, debe ser estudiado más a fondo, con una mayor atención en la medida en que pueden conducir a un aumento eCBome beneficioso (es decir, mediado por OEA, PEA, oleoil- y linoleoil-glicerol y DHEA) a expensas de señalización dismetabólica de CB1 mediada por eCB. Esto debe hacerse sin disminuir demasiado el papel pro-homeostático de los dos receptores cannabinoides.

Sugerencias sobre posibles enriquecedores del aceite de Cannabis:

Citroflavonoides como posible alternativa en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones

Los flavonoides constituyen una de las subfamilias de polifenoles naturales, a las que la comunidad científica ha dedicado más atención en los últimos años, principalmente por sus efectos antioxidantes. Debido a su gran diversidad estructural, abundancia en la naturaleza, su demostrada ubicuidad y sus múltiples propiedades farmacológicas observadas experimentalmente, junto con su amplia presencia en numerosos remedios de la medicina tradicional, representan una importante alternativa terapéutica para el descubrimiento de nuevos agentes farmacológicos en el tratamiento de enfermedades crónicas de elevada prevalencia como es el caso de la diabetes mellitus.

A la fecha se han identificado más de 4,000 flavonoides en frutas, vegetales, granos, cortezas, raíces, tallos y flores, así como en el té verde y en el vino.

El creciente interés en los flavonoides se debe principalmente a su amplia actividad farmacológica y a sus importantes efectos antioxidantes. Además, presentan una gran variedad de propiedades entre las que se destacan el impacto sobre la regulación del crecimiento celular y la inducción de enzimas de destoxificación como las monooxigenasas dependientes del citocromo P-450. Por otra parte, pueden unirse a los polímeros biológicos como: enzimas, transportadores de hormonas y ADN; formar quelatos con iones metálicos transitorios tales como Fe2+, Cu2+, Zn2+; catalizar el transporte de electrones y depurar radicales libres. Es por ello que, debido a este hecho, se han descrito efectos protectores en patologías tales como Diabetes Mellitus, cáncer, cardiopatías, infecciones víricas, úlcera estomacal y duodenal, e inflamaciones.

Presencia de los flavonoides en la naturaleza: Los flavonoides se encuentran ampliamente distribuidos en el reino vegetal, encontrándose en frutas, verduras, semillas y flores, así como en productos como la cerveza, vino, té verde, té negro y soya.

En nuestra cultura nutrimental contamos con alimentos ricos en flavonoides tales como: la fresa, naranja ácida, uvas negras, toronjas, espinacas, remolacha, pimientos, cebolla, palta, berenjena, banana, brócoli y coliflor, entre una lista bastante extensa.

Características estructurales de los citroflavonoides: Las plantas del género Citrus se caracterizan por producir un amplio rango de constituyentes flavonoides, principalmente los del tipo flavanona, flavona y del tipo flavona polimetoxilada tanto en la porción del flavedo (epicarpio) como en el albedo (tejido blanco esponjoso)

Actividades biológicas y farmacológicas de los citroflavonoides: Los flavonoides han presentado diversas actividades biológicas y farmacológicas a nivel experimental, entre las que se destacan: antioxidante, antitumoral, antiviral anti-H1N1, tripanomicida y lehismanicida.

En cuanto a las actividades farmacológicas se han reportado: antidiabética, hipoglucemiante y antihiperglucemiante, antiinflamatoria, antitrombótica, hepatoprotectora, ansiolítica y anticonvulsivante, antiamiloidogénica, neuroprotectora, antilipidémica, y antihipertensiva.

 

DIABETES MELLITUS

La Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés), define a la Diabetes Mellitus (DM) como un grupo de enfermedades, caracterizada por hiperglucemia, la cual es resultado de un defecto en la secreción y/o acción de la insulina. Esta hiperglucemia crónica se asocia al daño pancreático a largo plazo, defunción y/o fallo de diferentes órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón así como de venas y arterias.

La fisiopatología de la DM se relaciona con dos eventos perfectamente identificables: 1) la destrucción autoinmune de las células β-pancreáticas con la consecuente deficiencia en la secreción de insulina, y 2) la deficiente acción de la misma sobre los tejidos periféricos, o bien, un efecto combinado de estas dos características. La base de las anormalidades en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas en la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) es aceptada como evento primario en el desarrollo de la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos y como evento secundario a los defectos asociados a una carencia relativa de secreción de dicha hormona. La secreción inadecuada de insulina, así como, los defectos en la acción de la misma, comúnmente coexisten en el mismo paciente, y frecuentemente no está claro, si una o ambas, son la causa primaria de la hiperglicemia

Terapia farmacológica de la DM: En individuos con DM2, una terapia común comienza con un esquema dietético con consumo bajo en carbohidratos y ejercicio, seguido de agentes antidiabéticos orales (ADO’s), estos últimos se usan cuando no es posible alcanzar un adecuado control tras un periodo razonable de intervención en los hábitos y estilo de vida. Estos fármacos están representados por cinco familias distribuidos en tres grupos farmacológicamente bien definidos, y ejercen su efecto sobre diferentes factores fisiopatológicos que contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Por otro lado, la terapia con insulina ha sido considerada como la última opción terapéutica cuando la dieta, el ejercicio y los ADO’s orales han fallado en el control glucémico

 

Flavonoides como una alternativa terapéutica de enfermedades crónicas

Numerosos grupos de investigación han demostrado que los flavonoides presentan diversas actividades sobre la maquinaria metabólica de diferentes células humanas, dichos experimentos han evidenciado efectos tanto in vitro como in vivo que pudiesen hacer sospechar que estos metabolitos secundarios representen una alternativa terapéutica para la regulación de padecimientos que comprometan procesos metabólicos en las células, tal es el caso de los padecimientos de tipo crónico degenerativos cómo la diabetes, la hipertensión y el cáncer.

Debido a la gran diversidad estructural de estos compuestos, su abundancia en la naturaleza y demostrada ubicuidad, los flavonoides representan una importante alternativa para el descubrimiento de nuevos agentes antidiabéticos. Es por ello que en la actualidad diversos grupos de investigación a nivel mundial intensifican la búsqueda de fuentes alternativas para la obtención de compuestos de tipo flavonoide. Una de estas importantes fuentes hasta ahora olvidada, son los flavonoides derivados de los desechos de plantas cítricas denominados citroflavonoides.

Citroflavonoides y diabetes mellitus

Los citroflavonoides han sido ampliamente estudiados desde diferentes puntos de vista, entre ellos destacan los que se encuentran de manera más abundante en los cítricos como hesperidina, naringina, rutina y diosmina. Estos citroflavonoides presentan evidencias de efectos hipoglucemiantes, antihiperglicémicos y/antidiabéticos tanto en ensayos in vivo como in vitro. Los flavonoides más estudiados son: hesperidina, diosmina, naringenina y rutina, los cuales se describen a continuación según sus evaluaciones biológicas y farmacológicas relacionadas con sus efectos antidiabéticos.

 

Hesperidina:

La hesperidina es el flavonoide que por su abundancia en el género Citrus representa la molécula con mayor importancia dentro de este grupo. La hesperidina juega un papel importante en la prevención de la hiperglicemia, evidenciado por el aumento de la glucólisis y la concentración de glucógeno hepático semejante a lo ocasionado por fármacos antihiperglucémicos cómo la metformina y fenformina.

Por otro lado, Uehara y colaboradores (2010) reportan que una dieta de esta flavona (10 mg/kg) reduce los niveles de glucosa sanguínea, mediante la alteración de las enzimas reguladoras de glucosa (glucosa cinasa y glucosa-6-fosfatasa), en modelos de Diabetes Mellitus tipo1 (DM1) y Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). EKakadiya y Shah (2010) demostraron que la hesperidina, redujo significativamente los niveles de glucosa sanguínea, HbA1c y glucógeno.

Estos resultados demuestran los efectos hipoglucemiantes de la hesperidina, sin embargo, es necesario el esclarecimiento del modo de acción por el cual se ejercen estos efectos benéficos sobre la homeostasis de glucosa.

Diosmina:

La diosmina es una flavanona presente en los cítricos en proporción 9:1 con respecto a la hesperidina. En un estudio realizado por Pari y Srinivasan (2010) en un modelo de DM2, se demostró su actividad antihiperglucémica al observar la reducción de los niveles de glucosa plasmática dosis dependiente. Adicionalmente, se evidenció su efecto sobre el metabolismo hepático al incrementar la actividad de la hexoquinasa y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y disminuir la actividad de la glucosa-6-fosfatasa y la fructosa-1,6-bifosfatasa. Finalmente, en otro estudio se demostró que la administración oral de diosmina en dosis de 100 mg/kg redujo los niveles de HbA1c e incremento la insulina en plasma. Estos resultados confirman los efectos antihiperglicémicos e hipoglucemiantes de la diosmina.

Naringenina:

La naringenina es la flavona que al glicosilarse da origen a la quercetina. Se ha reportado que dicha aglicona incrementa la captación de glucosa por las células del músculo esquelético de forma dependiente de AMPC. Estos efectos hacen sospechar que la naringenina presenta un comportamiento similar a la insulina, al no incrementar la captación de glucosa en los mioblastos, indicando que en el mecanismo de acción de este flavonoide, los transportadores de glucosa dependientes de insulina (GLUT4) podrían estar involucrados.

En cuanto a los efectos in vivo, Ortiz-Andrade y cols. demostraron que la naringenina induce una supresión en el incremento de glucosa plasmática en ratas normoglucémicas y diabéticas, en periodos agudos y subcrónicos de administración. Estos resultados sugieren que el efecto antidiabético ocasionado por la naringenina es llevado a cabo por vía extrapancreática, particularmente por una posible supresión en la absorción de carbohidratos a nivel intestinal, lo que reduce el incremento de los niveles postprandiales de glucosa sanguínea.

Otros grupos de investigación también han demostrado que la naringenina está implicada en la modulación del metabolismo de carbohidratos al inhibir la actividad enzimática de la fructosa-1,6-bifosfatasa y la glucosa-6-fosfatasa, proteínas importantes en la gluconeogénesis. Además, Rayidi y cols, sugieren que este efecto es llevado a cabo a través de la regulación del AMPc o cualquier otro metabolito regulador de la gluconeogénesis. De la misma forma, naringenina produjo un aumento de la actividad de la hexoquinasa, lo que también indica un incremento en la absorción de glucosa por los hepatocitos y un aumento de la glicólisis ocasionado por ésta flavona.

Los flavonoides presentes en las especies vegetales se encuentran principalmente como glicósidos. Sin embargo, existen reportes en la literatura científica que describen que dichos compuestos son los menos bioactivos. Esto indica que el flavonoide en forma libre (aglicona) son la forma bioactiva de este grupo de metabolitos secundarios, los cuales son principalmente absorbidos por difusión pasiva.

Por otro lado, se plantea que los glicósidos podrían ser modificados (desglicosilados) al ingresar por vía oral al organismo mediante las enzimas del tracto gastrointestinal, o bien, por la flora normal que ahí habita. Por lo que, la actividad farmacológica desencadenada en el organismo, será ocasionada por la correspondiente aglicona. Posteriormente, los flavonoides al ser absorbidos son metabolizados en el enterocito y en el hígado para ser finalmente excretados. Es por ello, que en el presente artículo se hace mención de dos glucósidos de flavonoide que dan origen a agliconas que han sido objeto de amplios estudios farmacológicos encaminados a la búsqueda y esclarecimiento de sus efectos beneficios sobre la homeostasis de glucosa en el organismo, tal es el caso de la naringina y la rutina, glucósidos de naringenina y quercetina respectivamente.

Naringina:

La naringina disminuye las hidroxiperoxidasas y otras sustancias reactivas, que son producidas durante el curso patológico de la inducción de la diabetes experimental. Estos resultados indican que los efectos benéficos de la naringina están relacionados con su propiedad antioxidante (o atrapar radicales libres). Estas aseveraciones son reforzadas con los resultados de, Ali y colaboradores (2004) quienes proponen que el mecanismo de acción de la naringenina, está relacionado con su actividad antioxidante.

Rutina:

Rutina es el glucósido de quercetina más común en los cítricos, y es reconocido por su capacidad de disminuir la permeabilidad capilar. Por otro lado, en cuanto a sus efectos farmacológicos, Rauter (2010) logró demostrar que administraciones subagudas de este flavonoide mejoran la tolerancia a la glucosa en ratas diabéticas. Finalmente Kamalakkannan, Mainzen y Prince demostraron que la administración subaguda de rutina en ratas diabetizadas, ejerció una disminución en los niveles de glucosa plasmática, hemoglobina glicosilada, y las hidroperoxidasas lipídicas, así como un aumento en las concentraciones séricas de insulina, péptido C y hemoglobina total.

Estos resultados si bien no esclarecen el mecanismo de acción hipoglucemiante y antihiperglucémico de la rutina, sí evidencian sus efectos benéficos sobre la regulación del metabolismo de carbohidratos.

Quercetina:

La quercetina está principalmente presente en la naturaleza como O-glucósido en donde uno o más grupos azúcar se encuentran unidos a los grupos fenólicos por enlaces glucosídicos.

Se ha demostrado su actividad antidiabética en diferentes modeles de diabetes experimental, evidenciando que, la quercetina protege a las células β pancreáticas del estrés oxidativo producido por la administración de STZ (estreptozocina) en ratas, debido a una potente actividad antioxidante.

La quercetina no presenta efecto a nivel de glucosa sanguínea en ratas normoglucémicas, sin embargo, en ratas diabéticas inducidas con STZ, disminuyó considerablemente los niveles de glucosa en una prueba de tolerancia a la glucosa. De la misma forma, en este mismo estudio, describen un potente efecto estimulador de la enzima glucoquinasa hepática. Esto permite suponer que los efectos antioxidantes de la quercetina juegan un papel importante en la, regeneración de los islotes pancreáticos, lo que explicaría el incremento de la secreción de insulina.

 

CONCLUSIONES

 

El presente trabajo además de proponer al SEC como responsable de la supervivencia y evolución del ser humano, busca demostrar que tanto por afinidad filogenética como por interacción con diversos mecanismos fisiológicos, las plantas de Cannabis Sativa L y las que contienen Citroflavonoides poseen la capacidad de reconstituir alteraciones metabólicas en general; y en particular aquellas afecciones relacionadas con el  metabolismo de glucosa.

Si bien es necesario esclarecer algunos de los mecanismos moleculares implicados en la regulación del metabolismo humano que producen los flavonoides mencionadas; se hace evidente que los resultados expuestos permiten proponer el enriquecimiento de los aceites de Cannabis con citroflavonoides ya que la cantidad de flavonoides presentes en la planta de Cannabis Sativa L suele ser muy insignificante.

Considerando que los trastornos del metabolismo, entre ellos la DM y sus comorbilidades, son padecidos por un 35% de la población mundial; y los cannabinoides y los citroflavonoides aquí descriptos demuestran capacidad para interferir en algunos mecanismos fisiopatológicos de la DM,  entiendo que asociar endocannabinoides con citroflavonoides incrementaría el potencial terapéutico de los primeros y daría respuesta natural a través de la fitoterapia a este padecimiento cada vez más frecuente.

 

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